第二十二章 锌指帝国

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“老高啊，我问你个事儿。你们公司能代组锌指吗”

“抱歉了哈，我们没有这个产品。”

“那你们同行，或者上游厂家有没有啊帮我打听一下。”

“没有。”

“怎么这么肯定”

“说实话，圣加蒙那专利刚过期的时候，我们就想仿了，但是没仿出来，就不了了之了。”

“怎么回事是有什么技术上的难点吗”

电话那头的人忽然压低了声音，“我跟你说了你可别瞎传啊。我们研发部门，一步一步照着专利做，过程极其顺利，可是一测效率就是百分之零。我们隔壁那几个厂也都是这样。说实话，我们都怀疑他们那专利有问题，按理说不可能复现不了的。”

“啊”卢赫一时间消化不了。

“哎呀，就是这样。您是我们老客户了，才跟您说这么多。不过没有锌指也无所谓，我们这边建议您还是用crispr吧，又简单效率又高。没必要去死磕那种20年前的老古董。”

“好吧，谢了啊老高。”

“不客气不客气，有什么需要尽管联系我。”

卢哥挂掉电话，扯掉浴巾，又开始挠头，“专利还能有假真当审查员是吃白饭的吗”

“就是！”菜菜也不屑地说，“三个碱基对应一个氨基酸，dna就只有四种碱基，理论上只有64种氨基酸序列，也就区区64种锌指来回组合，dna的gps不就有了吗这有什么难的啊”

卢赫听后不可思议地吸了一口凉气，摇着头拉过一把椅子，示意菜菜坐下。他满脸慈爱地看着眼前这个头脑和四肢都简单只有0根手指头发达的傻姑娘，说：“来，让为师考考你，你先说说，什么是锌指技术”

菜菜一脸你绝对考不住我地回答道：“首先，根据‘中心法则’，基因组dna通过转录和翻译两个步骤知道蛋白质生产。其中，转录指基于dna模板的rna合成，翻译指基于rna模板的蛋白质合成，进而决定了我们的性状。”

“你曾经的偶像罗伯特里德还发现，在rna的合成过程种，有一种聚合酶起了关键作用。它就像生产流水线上的装配工人，根据包工头dna提供的图纸，一个碱基、一个碱基地组装连接成rna长链。”

“其次，里德还发现，rna的生产过程中，除了dna、rna聚合酶和碱基原料以外，还存在一个叫做tfiiia的转录因子。它就像一个指挥官，告诉rna聚合酶从dna图纸的哪里开始组装。这就解释了为什么所有体细胞都共享一个基因组，但血红蛋白只能在红细胞内合成，胰岛素只能在胰岛β细胞中生产。”

“最后，艾伦克鲁格发现，tfiiia之所以可以特异性结合dna，是因为它有个dna识别模块。其中数十个氨基酸围绕在游离的锌离子周边，形成一个像手指一样的立体结构，这就是锌指。”

“很好。”卢赫连连点头，“然后呢”

“然后然后不就是一个锌手指能够识别三个碱基序列，把多个锌手指组合在一起，连接上核酸内切酶，不就能完成特异性识别并且咔嚓一下子剪断dna了嘛”

菜菜说完得意地眨着眼睛望着卢赫，好像在说：快表扬我。

“没了”卢赫追问道。

“没啦呀。3个碱基表征一个氨基酸，理论上氨基酸也就只有64种，找到对应的64个锌手指，排列组合在一起，实现对靶标基因的精确定位。”

“唉。。。”卢赫叹气道，“姑娘你还是太年轻。言之易，行之难。我之前总跟你说锌指组装起来很难你知道为什么吗”

“对呀！为什么呀按原理来看，组装锌指不就是有手就能干的事嘛”

“因为锌指之间是会互相干扰的。比如，你想要组一个能特异性识别ggtaagatc的锌指。你以为是把ggt、aag、atc对应的三个锌指粘起来就行了吗不是的。锌指之间会互相干扰，ggt的锌指会稍微摸到agg的a一点，同样atc的锌指也会暗戳戳地碰一下agg的g，反之亦然。这相当于有效的识别序列被模糊成了ggnnanntc，使特异性结合的能力大大下降，脱靶能脱到姥姥家去。”

菜菜听后蹙起眉头，嘟着嘴默默沉思。

“不过克鲁格找到了一个十分‘优雅’的方式，解决了这个问题。每一个3碱基序列都有可能对应多个锌手指，早在30年前就积累出大几百个了，总能找到两个能和谐共处的锌指。对于ggtaagatc来说，可以先找到和谐相处的ggt-aag（a），再找到和谐相处的aag（b）-atc，最终再搜寻出一个aag（c）使它和aag（a）、aag（b）结构类似，问题就解决了。”

“通过6个人就能认识全世界”菜菜惊叹道。

“没错，就是这个道理。”卢赫点头称赞，“不过，虽然原理简单，但做起来很难。实际的锌指组装是一个极其困难且复杂的过程。我现在让你立刻要到马花腾的联系方式，并通知他赶紧v我50，你办得到吗”

菜菜信服地摇了摇头。

“所以啊，这就是圣加蒙锌指专利的核心之处，快速设计和组装锌指。”

“那你之前为什么总说自己用锌指编辑火焰龟很难，是试了几千次冒碰出来的”菜菜毫不客气地击中了卢赫的痛处。

卢赫把浴巾蒙到脸上，含糊不清地说：“这就是问题所在啊。圣加蒙垄断锌指技术这么多年，好不容易专利过期了，还仿不出来。现在想来，虽然我当初试了那么多次才成功，但倘若我不用他们的平台，我跟金哥永远都没有缘分相见。”

菜菜眼见着面前这个好不容易走出阴霾，又重归垂头丧气的人，连忙安慰道：“那我们买一套吧，买一套他们的组装平台。现在靶标基因位点和锌指数据都是现成的，你再组装一个编辑出金哥二世不是分分钟的事嘛”

但她没想到是，卢赫听后竟更加抓狂了，他把浴巾从脸上拽下一半，忧郁地望着菜菜，“首先，他们不卖了。其次，卖我我也买不起。最后，我没有编辑金哥的锌指数据。当初在南州湾里德实验室用的他们的平台，是一体化的。你给它dna序列和靶标基因，试剂盒一塞，它直接给你出合成结果。这是为了保护他们的商业机密。”

卢赫说完，两人同时陷入了沉默。他们现在的处境完全就是：我有一个很棒的想法，但我还差一个程序员。

卢赫的头顶冒着蒸蒸的水汽，水汽袅袅上升把头顶的白炽灯晕得一片模糊。他就这么仰着头，对着灯光发呆。

忽然，他的脑海中忽然闪过一瞬他看过不久的一篇论文。那是一篇用crispr技术编辑模板小鼠的文章，里面的对照组用的是锌指，通讯作者的单位是南州湾大学。当初里德实验室买下锌指平台时是永久授权，他们现在还在用！

他心中立刻冒出一个大胆的想法，“你说，我回到南州湾大学借着他们的平台去把金哥二世、莉莉白和皮卡丘一起造出来，这怎么样”

菜菜狐疑地瞥了一眼卢赫，好似对方是一个异想天开的傻子：“您老年纪太大估计都已经忘了，里德那栋楼里可是有个三级实验室，进楼需要一道安检、一道刷卡闸机和一道人脸识别。请问您是打算偷摸溜进去还是硬闯呀”

卢赫笑着摇头，“都不是，我是五好青年，我打算正大光明地进去。”

“那要怎么进去呀”

“考进去！”