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意大利半岛呢，这时也深深陷于所谓的“政治马赛克”的局势中，王国、公国、共和国、城邦等组织纷纷独立，彼此之间不仅各自为政，而且还弱肉强食，造成空前未有的混乱局面。教皇国身处其中，除非运用智慧，以子之矛攻子之盾，否则大有朝不保夕的危机。</p>
教皇尼古拉五世有鉴于此，于是开始了一连串的政治活动。一方面为的是确保教皇国独立，一方面维持半岛的政治现状，以避免遭到当时的强国日耳曼及法国干涉。</p>
当巴塞尔公议会还未结束，他坚持主张教会由公议主持，反对教皇独揽教会大权。残留会议选出的敌对教皇菲利克斯五世，尚非法占据教皇宗座。</p>
此外，尼古拉五世还实现了同罗马贵族的和解，对参加骚乱的市民进行了宽容让步处理。在他亲自策划下，1454年的罗提和约结束了威尼斯共和国和米兰之间的长期战争。</p>
不久以后，佛罗伦萨也参加了罗提和约，签订罗提和约不仅给意大利半岛带来了长达四十年的和平，而且还为分裂的意大利，指示出一条可行的政治路线，朝向所谓的“邦联政治”迈进。</p>
尼古拉五世重视加强立法措施，禁止买卖神职，不准神职人员娶妻，责成各主教改进教区管理，但不谋求天主教内部的革新。1451年派著名枢机主教尼古拉到德国，企图用表面的改革，来缓解德意志日益高涨的反抗情绪。</p>
德意志国王，奥地利恩斯特公爵之子腓特烈三世，同教会保持着比较良好的关系，1452年他到意大利接受伦巴第王冠，同时在罗马接受教皇尼古拉五世加冕，成为在罗马加冕的最后一代神圣罗马帝国皇帝。</p>
尼古拉五世晚年，曾多次遭人谋害，他对最初发生的两起首犯都宽大了事。</p>
不过历史记载，这位教皇还被谋害过一次：有一位教皇最宠信的学者史提芬波卡诺，也许是受到古典文艺的影响太深了，竟然计划烧毁梵蒂冈，劫持教皇，重建罗马共和，实行革新。幸亏阴谋提早曝光，史提芬波卡诺被逮捕，判处了重刑。</p>
这件阴谋揭发之后不到几个月，更不幸的事发生了。1453年，拜占庭帝国首都君士坦丁堡被奥斯曼帝国军队包围，尼古拉四世曾派舰队驰援，但没有效果。五月底君士坦丁堡陷落，拜占庭帝国灭亡。</p>
尼古拉五世向西欧收取什一税，以资助十字军从土耳其手中收复君士坦丁堡（1453年）。但是欧洲各国大多不听从他的命令。现实的残酷，使他不得不低头；人性的贪婪，也寒透了他的热血。</p>
在尼古拉五世当教皇时，他率领的罗马教廷积极配合葡萄牙的海外殖民掠夺，宣布异教徒是神赏给信徒的产业，并且对葡萄牙开通一系列的特权，但是相应的葡萄牙必须为教廷提供一定的回报。</p>
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